“肺癌防治 筛查先行”——基因甲基化检测
肺癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一，根据我国国家癌症中心2022年公布的最新癌症统计数据（全国肿瘤登记处2016年登记资料）显示，肺癌发病率（82.8万/406.4万）和死亡率（65.7万/241万）仍位居第一位。此外，肺癌相对于其他恶性肿瘤，五年生存率较低，主要原因在于早期肺癌没有明显症状且缺乏早期诊断的手段，很多人被诊断时已处于晚期而错过最佳治疗时间。提高肺癌生存率最有效的方法是二级预防，即早筛查、早诊断和早治疗，筛查是早期发现肺癌和癌前病变的重要途径。而今年肺癌宣传月的主题就是“肺癌防治，筛查先行”，因此，更加说明对肺癌进行早筛早检至关重要。
在本期肺癌知识小课堂中，小络将对上期提到的新型肺癌早期筛查方法——基因甲基化检测进行详细的介绍。
癌症是如何发生的，在这个过程中基因的作用是什么？
首先对细胞做一个了解。细胞是构成生命的基本单位，人的机体是由数百万亿个细胞组成的，不同组织和器官中的细胞大小形态都不一样，同时，不同的细胞存活的时间也不一样。也就是说细胞并不是一成不变，而是时时刻刻不断进行着新旧更替，即我们的身体中每天都有成千上万的细胞在衰老死亡，同时也有成千上万的新细胞产生，而基因在这个过程中发挥着重要的调控作用。
正常的细胞增值是由基因发出指令，细胞在接收到指令后来进行自我复制，从而实现细胞的新旧交替。但是基因突变（细胞中一直进行着基因突变）使得这一过程出现了变化，通常，细胞会检测到突变并进行修复。如若不可修复，细胞则会产生指令让其死亡，这个过程叫做细胞凋亡。但是，如果细胞没有凋亡且突变没有修复，就会产生癌细胞，当突变不断累积之后，癌细胞就会大量增值形成肿瘤，导致癌症的发生。如果突变影响了参与细胞分裂的基因或一个通常会导致有缺陷细胞死亡的基因，癌症发生的可能性将大大增加。
在癌症中发挥主要作用的两种基因是原癌基因（致癌基因）和抑癌基因。原癌基因通常是帮助细胞生长的基因。当一个原癌基因发生突变（改变）或它有太多份拷贝，使得其毫无必要的永久打开或永久激活时，它就变成了一个“坏”的基因。当这种情况发生时，细胞生长就会失去控制，从而导致癌症发生。这个坏基因被称为致癌基因。而抑癌基因是延缓细胞分裂、修复DNA错误或“告诉”细胞何时死亡（即细胞凋亡或程序性死亡）的正常基因。当抑癌基因不能正常工作时，细胞增值就会失去控制，从而导致癌症。
如果把一个细胞想象成一辆汽车，想要汽车正常的工作，就需要有各种方法来控制它的速度。原癌基因的作用就像油门，它帮助细胞生长和分裂。致癌基因就好像被卡住的油门踏板，导致细胞分裂失控。而抑癌基因就像汽车上的刹车踏板。它通常防止细胞分裂太快，就像刹车阻止汽车开得太快一样。当基因出了问题，比如基因突变，细胞分裂就会失控。
基因甲基化是什么，与癌症的发生有什么关系？
基因的甲基化是一种表观修饰，是在不改变基因序列的情况下，对个体的生长、发育、基因表达模式以及基因组的稳定性起到重要的调控作用。
DNA甲基化作为肿瘤标志物，作用表现在以下两方面：一是原癌基因甲基化水平降低，二是抑癌基因和DNA修复基因由于超甲基化而沉默，这就会使得癌细胞增值的指令加强，从而导致细胞的增值不受控制，在不断的增值过程中形成更大的组织-肿瘤。因此，特定基因的甲基化可以作为肿瘤筛查的指标。
肺癌甲基化检测检测哪些基因？
肿瘤细胞中不同的基因发生了甲基化，说明肿瘤发生过程中有不同途径参与。同时，多个专家共识指南中都已经将基因甲基化检测写入其中。其原理是利用肿瘤细胞坏死或凋亡后肿瘤循环DNA（ctDNA）经过循环系统进入血液，通过采集血液检测相应ctDNA甲基化水平，来判断肿瘤的发生情况。
与传统筛查手段相比，甲基化检测在肺癌早筛中有哪些优势？
胸部低剂量CT（LDCT）筛查目前是国际公认的检测肺结节和早期诊断肺癌的最有效方法，然而，由于其高灵敏度，也检测到许多非肿瘤性肺结节，假阳性结节的大量检出是LDCT筛查亟需解决的重要问题，需要其他筛查手段加以补充；而影像学（X线胸片和胸部CT）分辨率低，很难发现直径＜5～6mm的病变，且存在死角，临床不建议用于肺癌的筛查。与之相比，甲基化检测具有以下优势：（1）更早——能够更早的检出肺癌（直径<2mm的肺癌都可以检出，如Tis0期原位癌），比CT提前2-5年发现；（2）更准——对鳞癌、大小细胞癌、小细胞癌的检出率近100%；弥补CT检测高达96%的假阳性；（3）更便捷安全——样本主要以外周血为主，采集方便快捷。
总的来说，以液体活检为基础的检测技术可以在早期筛查肺癌，且具备简便易行、无损伤、个体化以及检测准确性高等优点，更适合肺癌筛查和指导预防，尤其是对普通人群的筛查。而分析血液中游离DNA 甲基化信息，还可为影像学难以诊断的早期肿瘤提供参考，在无法获得病理活检样本时在细胞水平及分子水平诊断早期肺癌。
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